Někde mezi málo a moc.

Hledání optimální dávky teduglutide ve specifických situacích. 

MUDr. Petr Beneš 
Nutriční ambulance interního oddělení 
Nemocnice Na Homolce, Praha

Úvod:

Každé léčivo má své doporučené dávkování, lékař titruje optimální, již účinnou a ještě bezpečnou dávku léčiva pro konkrétního nemocného. To platí i u moderních léčiv. Pokusím se to demonstrovat na dvou kasuistikách.

Případ číslo 1 – titrace dávky dolů 

50-letá žena trpící již 30 let Crohnovou chorobou, měla po opakovaných resekcích tenkých kliček syndrom krátkého střeva 1.typu se zachováním 180cm tenkého střeva končící jejunostomií a zažívala v důsledku vysokého stomickeho odpadu mnoho epizod dehydratace a minerálního rozvratu. Řešením byla DPV (domácí parenterální výživa)- 7dní v týdnu, zhruba 10hodin denně. Ta se ale komplikovala opakovanými problémy s cévním vstupem. 
DPV: 
Liché dny: 1000ml Smofkaviben + 10ml 10%NaCl + 30ml 7,5%KCl + vitaminy/stopové prvky 
Sudé dny: 1000ml FR + 40ml 7,5%KCl + 30ml 10%MgSO4 a 500ml FR + 30ml 7,5%KCl.

Po zahájení aplikace běžné terapeutické dávky teduglutide 5mg 0,36ml/d došlo po 1.roce léčby k výraznému zlepšení stavu. Objem stomickeho odpadu se zmenšil o 1/3, objem potřebných infuzi klesl na 40% a z každodenní infuzní léčby byla jen ve frekvenci “ob den”, když se podařilo zcela eliminovat potřebu krystaloidů, mimo jiné potřeba suplementace sodíkem i draslíkem klesla na 30% výchozího stavu. Došlo ale k postupnému a zcela asymptomatickému nárůstu sérové pankreatické amylázy na hodnoty překračující 6-násobek horní normy, do nasazení teduglutidu se hladina pohybovala buď v normě nebo do max.1,8x horního limitu normy, což je celkem běžné, zvláště u IBD nemocných.

Nemocnou jsme postupně podrobili sérii vyšetření (EUZ, MRI pankreatu a žlučových cest, ERCP se spyscope) s nálezem chronické pankreatitidy, s vyloučením nádoru pankreatu. EUZ byl proveden poprvé, nelze tedy srovnat s dřívejším nálezem. Hyperamylazémii jsme hodnotili jako vedlejší efekt podávání teduglutidu v pravděpodobně predisponovaném terénu. Stran žlučových cest nebyl sebemenší laboratorní projev cholestázy. MRCP sice opakovaně nabízelo možnou PSC v periferii, ale oba hepatiky a extrahepatální žlučovody byly bez patologie ve smyslu stenóz či nádoru dle spyscope.

V literatuře jsme nalezli obdobný případ asymptomatického vzestupu amylázy a lipázy při 1 rok trvající léčbě, který byl efektivně řešen redukcí dávky na 50% s občasným přerušením (cit.1). Autor ovšem také konstatuje, že GLP-2 receptory (na rozdíl od GLP-1 receptorů) nejsou v pankreatu přítomny a že naopak aktivita amylázy a lipázy je i v žaludku, tenkém střevě, choledochu a žlučníku.

Nemocnou jsme podobně informovali s tím, že se v zásadě nabízejí dva možné postupy:

• vysadit teduglutide, zbavit se tím zcela rizik nežádoucích účinků, ale počítat s pravděpodobnou potřebou opětovného zvýšení DPV
• snížit teduglutide na 50% dávku včetně trvajících rizik nežádoucích účinků, ale pokračovat díky němu v redukci DPV.

Rozhodnutí nemocné bylo jednoznačné – pokračovat v aplikaci teduglutidu v redukované dávce.

Na počátku druhého roku léčby jsme tedy snížili dávku na 50% - teduglutide 5mg 0,25ml/d 2 dny po sobě a 3.den pauza a po 3 měsících (při epizodě 10-násobného zvýšení amylázy) dokonce na jen 1/3 výchozí dávky- teduglutide 5mg 0,25ml/d 2 dny po sobě a 2 dny pauza s cílem udržet získaný efekt na střevní trofiku co nejdéle za co nejmenších vedlejších projevů. Tento náš předpoklad se potvrdil. Stran efektu na střevní funkci je nemocná i rok a půl po tomto snížení zcela bez parenterální výživy a je plně kompenzována na 1000ml krystaloidu 6x týdně, s KCl, MgSO4 a mikronutrienty.

Stran hepatobiliární problematiky je sledována á 6 měsíců střídavě metodou MRCP a endosonograficky. Trvá absence cholestázy a jakýchkoli břišních obtíží. Pokles hodnoty sérové pankreatické amylázy byl jen částečný, na cca 1.5-4.5 násobek horní normy a dosti osciluje, což nás i nemocnou vede k úvaze dávku opět titrovat směrem vzhůru a ještě zesílit střevně-trofický efekt léčby.

Případ číslo 2 – titrace dávky nahoru.

67-letá žena bez zajímavější anamnezy (hypertonička, po covidové pneumonii, s coxartrozou) byla náhle postižena akutní střevní ischemií při embolizaci do horní mesenterické tepny s následkem střevní resekce s ponecháním 40-60cm tenue s jejunoascendentoanastomozou. Příčinou byla embolizace z primomanifestace paroxysmální fibrilace síní. Po asi 2-měsíční hospitalizaci byla dimitována na domácí parenteralni výživě a trvalé antikoagulaci nízkomolekulární heparinem.

Po asi 1,5 roce na DPV její léčba vypadala takto: 
2 dny za sebou Smofkabiven 1000 ml s mikronutrienty, 3.den Plasmalyte 1000ml + 20ml 7,5% KCl + 10ml MgSO4 20% 
dále Fraxiparine forte 0,6ml 1x denně s.c., Codein 30MG 1-0-1, Sedacoron 200MG 1-0-1, Vasocardin 100MG 1-0-1, Helicid 20MG 1-0-1 a Mirzaten 30MG.

Na této léčbě byla nemocná nutričně i klinicky stabilní s výjimkou pozvolna ale trvale se horšících renálních funkci, z hodnot normálních na clearance kolem 0,7 ml/s. S ohledem na absenci známek obstrukce, stenózy renálních tepen, změn parenchymu ledvin na UZ, nefrotoxické medikace nebo zánětu byla zvýšena infuzní hydratace na 2 litry denně s efektem na clearance kreatininu a tedy jsme považovali chronickou subhydrataci za nejpravděpodobnější příčinu zhoršení funkcí ledvin. 
V tu dobu držela nemocná asi 72kg na 168cm výšky, jedla cca polovinu běžné porce a měla průměrně 3 stolice za den a 3 stolice za noc.

Po úpravě DPV každodenním zvýšením hydratace na 2 litry došlo sice ke zlepšení renální funkce, ale logicky ke zhoršení kvality života. Po plném informování pacientky a vyloučení kontraindikací jsme zahájili podávání teduglutidu, ovšem v dávce redukované na renální insuficienci dle SPC na 50% - 5mg tedy aplikovala 1.den, 2.den 0,25ml, 3.den byla zařazena pauza (na základě cit.2 a 3).

Po 4 měsících této léčby nemocná referovala zahuštění stolice a snížení její frekvence (noční stolice již nebyly), ale při redukci infúzního schématu na 2 dny litrové DPV následované rovněž litrovou infuzí krystaloidů nebyla schopna udržet hmotnost. Po stránce renálních parametrů se clearance držela i při 1 litru infuzí denně na cca 0,9 ml/s.

Situaci jsme vyhodnotili jako nedostatečný efekt teduglutidu (způsobeny redukcí jeho dávky) a dávku zvýšili z 50% na 70% běžné dávky, t.j. 0,25ml denně. 
Po dalším pul roce sledování (tedy 9 měsících podávání Revestive celkem) se pacientka dostala do zřejmě ideální konstelace. 
Aktuální léčba vypadá takto: 
Smofkabiven 1000 ml + aditiva mikronutrientů ob den a FR 1/1 500ml ob den. 
Dále: kombinace antihypertenziv, LMWH, PPI, kodein 

Pacientka drží stabilní hmotnost a renální parametry se zlepšily na clearance nad 1,0 ml/s, to vše při celkem malé zátěži infuzní terapií.

Podávání teduglutidu se pravděpodobně podílí na mírné retenci tekutin (vzestup BNP bez klinických projevů) a nově manifestované, ale snadno terapeuticky zvládnutelné, hypertenzi. Nemocnou dále připravujeme k okluzi ouška levé síně s cílem zbavit ji potřeby každodenní aplikace LMWH.

Shrnutí:

SPC pro Revestive v textu uvádí větu: „Z důvodu různorodosti populace pacientů s SBS lze u některých pacientů k optimalizaci snášenlivosti léčby zvážit pečlivě monitorovanou titraci nejnižší účinné denní dávky“. Z vlastní zkušenosti nutričních ambulancí pravděpodobně všichni potvrdíme, že různorodost nemocných se syndromem krátkého střeva je skutečně veliká. Z našeho pohledu je titrace dávky teduglutidu prospěšná a není třeba se jí obávat.